Σαν πρώτοι κάτοικοι της περιοχής των Σερρών αναφέρονται οι Θράκες.
Παρά το γεγονός πως είναι άγνωστο πότε ακριβώς και από ποιόν κτίστηκε η πόλη, είναι βέβαιο πως προϋπήρχε του Τρωϊκού Πολέμου και πως κατείχε σημαντική θέση, τέτοια ώστε να δώσει το όνομά της σε ολόκληρη την ύπαιθρο και τους κατοίκους της, οι οποίοι ονομαζόταν Σιροπαίονες.
Μετά την άλωση της Τροίας, ο τόπος κατοικήθηκε από διάφορα παιονικά και θρακικά φύλα, όπως : Σιροπαίονες,Παιόπλες, Ηδωνούς, Βισάλτες, Σίντους, Αγρίαντες,Οδόμαντους, Οδρύσες, Μαίδους, Σάτρες κ.ά.
Οι σημαντικότερες περιοχές που πήραν το όνομα τους από τις φυλές που τις κατοικούσαν ήταν:
- Βισαλτία.
Περιλάμβανε τη σημερινή περιοχή Νιγρίτας - Σωχού
- Σιντική.
Περιλάμβανε τη σημερινή περιοχή Σιδηροκάστρου - Ηράκλειας
- Ηδωνίς. Τοποθετείται
στη σημερινή περιοχή Ζίχνης - Αλιστράτης και Δράμας.
- Παιονία.
Αποτελούσε τη σημερινή επαρχία Σερρών.
